Nawet po operacji i chemioterapii komórki nowotworowe często przeżywają i tworzą nowe guzy w odległych narządach. Naukowcy od dawna poszukują metod leczenia, które mogłyby bezpiecznie zablokować ten proces.

W 2022 roku zespół dr Nancy Du z Weill Cornell Medicine (Nowy Jork, USA) poinformował, że niskie dawki tlenku węgla hamowały progresję przerzutów w przedklinicznych modelach nowotworów.

Jednak wyzwaniem było znalezienie bezpiecznego i praktycznego sposobu podawania tlenku węgla w celach leczniczych. Wdychanie tlenku węgla jest trudne do kontrolowania i śmiertelnie niebezpieczne. W innych badaniach wykorzystano eksperymentalne cząsteczki uwalniające tlenek węgla, zawierające metale takie jak ruten, mangan lub żelazo, ale pozostawiają one toksyczne produkty uboczne zawierające te metale.

Aby pokonać te ograniczenia, naukowcy stworzyli niezawierający metali prolek – nieaktywny związek, który po dożylnym podaniu przekształca się w organizmie w swoją aktywną formę – w tym przypadku uwalniając tlenek węgla.

„Opracowujemy unikalne podejście do blokowania przerzutów, wykorzystując niezawierający metali prolek, który ma uwalniać niskie, kontrolowane poziomy tlenku węgla w organizmie” – powiedziała dr Nancy Du. - „Chociaż w dużych dawkach tlenek węgla jest znany jako toksyczny gaz, nasze ciała naturalnie wytwarzają jego niewielkie ilości”.

Naukowcy przetestowali prolek o nazwie CO-116 na wielu mysich modelach raka trzustki i potrójnie ujemnego raka piersi. Leczenie CO-116 znacząco zmniejszyło wzrost guzów przerzutowych w wątrobie i płucach bez objawów toksyczności, utraty masy ciała ani zmian w zachowaniu.

Co ciekawe, częstsze podawanie mniejszych dawek było skuteczniejsze niż podawanie tej samej całkowitej ilości w jednej, większej dawce raz tygodniowo.

„Określenie, kiedy i jak często podawany jest prolek, jest ważniejsze niż dawka całkowita, co może pomóc w ukierunkowaniu przyszłego rozwoju klinicznego” – powiedział dr Tiantian Zhang, współpracownik naukowy w laboratorium Du i pierwszy autor.

Jak wykazały dalsze prace, CO-116 zmniejszył poziom HRG1, białka, które pomaga komórkom nowotworowym przyswajać hem, cząsteczkę zawierającą żelazo, niezbędną do wielu funkcji komórkowych. Obniżając poziom HRG1, prolek zaburzył szlak sygnałowy, który promuje migrację komórek nowotworowych i wzrost przerzutów.

Aby dokładniej to zbadać, naukowcy poddali komórki nowotworowe manipulacji genetycznej. Wzrost poziomu HRG1 sprawił, że komórki nowotworowe stały się bardziej agresywne i zmniejszyła się ich wrażliwość na leczenie oparte na tlenku węgla. Z kolei zmniejszenie ekspresji HRG1 znacząco spowolniło wzrost przerzutów zarówno w modelach raka trzustki, jak i piersi. Odkrycia te sugerują, że HRG1 może być obiecującym celem terapeutycznym i potencjalnym biomarkerem do identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z proleku zawierającego tlenek węgla.

Chociaż przed przetestowaniem terapii u pacjentów konieczne są dalsze badania, CO-116 lub związki pokrewne mogłyby potencjalnie zostać opracowane jako terapie adiuwantowe – stosowane po operacji lub chemioterapii w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu. Przyszłe badania będą musiały ocenić długoterminowe bezpieczeństwo, określić optymalne dawkowanie i ustalić, czy działanie przeciwprzerzutowe utrzymuje się po zakończeniu leczenia.

Paweł Wernicki (PAP)

pmw/ zan/